L´action suit la pensée, et inversement la pensée suit l´action . Mais le gros moteur de tout est le cerveau.
La vie d´un indivudu est régi par cette règle, et il faut savoir jongler entre les deux sens face à chaque situation et face à chaque obstacle que l´on rencontre.
Une situation peut suciter en nous des pensées qui peuvent être positives ou négatives. Dans le premier cas il faut laisser ces pensées nous pousser à agir. Dans le second cas il faut agir dans le sens opposé de ces pensées pour que d´autres pensées plus positives suivent.
Selon moi c´est ce qui se passe exactement dans le cerveau des gens vivant avec le fameux HAKUNA MATATA. C´est la seule façon pour voir la vie plus facilement. C´est vrai que la vie n´est pas tout le temps rose mais il faut la vivre... autant qu´elle soit la plus agréable possible.
Ceci dit, tout ça n´est pas facile à appliquer. Il faut beaucoup d´exercices.

L'équipe du restaurant Mc Donald's rue de Rome (Marseille) s'est faite éliminer en quart de finale face à l'équipe du restaurant d'Aubagne.

En effet, malgré une domination évidente de Rome, il manquait du réalisme pour confirmer la supériorité technique de ce dernier: des tires répétés sur le gardien, des tires non cadrés et même des hésitations face au but adverse.

Ainsi, le score à la fin du temps règlementaire (2 X 10 min) était de 1 par tout, pour se terminer 5 à 4 après les tires au but en faveur d'Aubagne.

Je tiens à noter le comportement remarquablement sportif des deux équipes. Aucun incident n'est à déplorer contrairement aux énervements abusifs et aux atitudes anti-sportives de certains joueurs qu'on a pu voir dans d'autres rencontres.

Je tiens à affirmer aussi ma fierté d'avoir participé à ce tournoi avec l'équipe de Rome même si la défaite a été légèrement amère.

Merci l'équipe.

Cet article est un dossier que j'ai monté avec une collègue dans un cadre universitaire. Une cohabitation entre deux universités: celle entre Aix-Marseille I et II (Luminy et Saint Charles). C'est un travail d'étude et de recherche, une discipline qui fait partie des épreuves de Maîtrise de Biologie Cellulaire et Physiologie en 2003.

Il a pour titre:

l'Etiologie et traitements de la maladie d'Alzheimer

Co-rédigé par Ravoavy ANDRIANAIVO (moi-même) et Magalie POIDEVIN, sous l'intendance du Docteur Philippe KACHIDIAN.

Introduction

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative dont le tableau clinique actuel associe un syndrome amnésique , des troubles praxiques (troubles des gestes intentionnels ou praxie), des troubles du langage, des troubles des fonctions exécutives et des troubles visuo-spaciaux [1]. Le syndrome amnésique touche la mémoire à court terme (mémoire du travail), la mémoire à  long terme (lors des épreuves les performances en rappel libre sont effondrées, l'effet de l'indiçage est très modéré dans le rappel indicé, il y a de nombreuses fausses reconnaissances) et la mémoire sémantique (l'épreuve se fait par dénomination d'objets ou d'miages, par le test de la fluidité verbale, du comportement de phrases et catégorisation d'objets). Les troubles praxiques comprennet une apraxie gestuelle (production , connaissance), une apraxie constructive (incapacité de reproduire des déssins) et l'apraxie de l'habillage. Les troubles des fonctios exécutives se distinguent en troubles conceptuels (difficulté d'abstraction et de planification), troubles du jugement et méconnaissance des déficits (anosognosie). Les troubles du langage se manifestent par manque de mots, de paraphasie verbales (trouble de la compréhension) et une aphasie globale. Les troubles visuo-spaciaux consistent en une désorientation spatiale et des troubles de l'identification visuelle. 

Cette démence touche essentiellement la population âgée, mais elle peutaussi atteindre des sujets plus jeunes. Elle peut toucher en effet les personnes entre 40 et 90 ans (voire plus), l'âge étant le principal facteur de risque. Ainsi, contrairement à ce que l'on faisait encore il y a quelques décénies on ne distingue plus les malades atteints de démence selon leur âge pour définir la maladie. Selon des études épidémiologiques, l'indice moyen (nombre de nouveaux cas par an) de la démence augmente fortement de 2/1000 entre 65 et 69 ans à 70/1000 après 90 ans. Environ 65% de ces démences sont dues à la maladie d'Alzheimer. Suite à une baisse de la mortalité dans la population française, celle-ci connaît un vieillissement important. De plus, on n'ignore pas que les deux tiers du groupe des plus de 75 ans sont des femmes. En plus de ces données, les statistiques montrent que celle-ci ont plus de risque de développer la maladie que les hommes. Si on accorde tout cela, on s'attend à l'avenir à avoir une augmentation considérable du nombre de malades. On parle même maintenant "d'épidémie" de démence pour évoquer la préoccupation qu'à la santé publique sur cette maladie.

Avec l'évolution des connaissances sur cette maladie, la recherche de traitements thérapeutiques et/ou préventifs représente un enjeu majeur pour la communauté scientifique.

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^{Introduction | Historique | Les traitements de la maladie d'Alzheimer | Conclusion | Bibliographie}

Les espoirs de traitement de la maladie d'Alzheimer se fondent sur la recherche de médicaments dits "étiologiques", en ce qu'ils attaquent aux causes ou aux mécanismes de la maladie. En effet, certaines maladies encore incurables sont traités presque uniquement sur leur conséquences, les causes restant encore mal connues.

Toutefois, devant l'ampleur et la complexité des troubles des sujets atteints d'Alzhéimer, il serait utopique de penser qu'une seule molécule pourrait guérir tous les maux. Ainsi les recherches se font par tâtonnement, afin de soigner chaque trouble un par un, tout en tenant compte des effets secondaires pouvant décoler des médicaments employés.

Les médicaments

Nous allons voir ici, différents types de médicaments: des plus spécifiques de la maladie à ceux agissant sur les divers troubles qui en découlent.

A/ Les ANTICHOLINESTERASIQUES

Dans la maladie d'Alzheimer, les patients souffrent d'une défiscience en acétylcholine, ce qui perturbe la transmission des informations au sein du cerveau.

Les scientifiques ont tout d'abord pensé que la prise orale d'un comprimé d'acétilcholine permettrait de palier à ce déficit. Toutefois, l'acétylcholine ne parvenet pas à traverser la barrière hémato-encéphalique et ne se fixant pas exactement aux récepteurs déficitaires de l'hippocampe et du cortex, cette solution n'a pas abouti. Par la suite , des anticholinestérasiques ont été utilisés. Il existe actuellement plusieurs inhibiteurs de l'acétylcholinestérase sur le marché sous forme de comprimés. Ces molécules permettent d'inhiber la production de l'enzyme acétylcholinestérase détruisant l'acétylcholine, ce qui empêche ainsi une dégradation trop rapide de celle-ci. Tous ces anticholinestérasiques sont prescrits dans les formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

a) La tacrine ( Cognex (R))

Elle est aussi appelée tétra-hydro-aminoacridine (THA). Son action anticholinestérasique est due à l'inhibition non compétitive et reversible de l'acétylcholinestérase. Elle active les récepteurs muscarinique, inhibe la recapture de la choline synaptique et exerce une action variable sur la libération de l'acétylcholine. [4] . Chez les patients à un stade précoce de la maladie et traités à la tacrine, on a pu observer des résultats spéctaculaires tels qu'une restauration de a mémoire et du langage. Elle améliore les fonction cognitives des patients, ce qui a un retentissement sur leur vie quotidienne. Toutefois, elle n'atténue pas ou n'élimine pas les plaques séniles, et n'enraye pas non plus le phénomène de mort neuronale associée. enfin, il est à noter que cette molécule est toxique pour le foie notamment en début de traitement; néanmoins chez une proportion significative des patients la supportant, les résultats sont favorables. Aujourd'hui, la tacrine n'est plus prescrite essentiellement en raison de son hépatotoxicité sévère. [1;2;5]

b) Le donépézil (Aricept(R))

C'est un ihibiteur spécifique de l'acétylcholinestérase. Il se lie à l'enzyme libre ou acétylée. Des études ont été menées in vivo et in vitro, afin d'établir les effets pharamacologiques du donépézil sur les systèmes cholinergique , central et périphérique. Chez le rat , il augmente significativement les concentrations locales en acétylcholine dans le cortex cérebral, l'hippocampe et le striatum. [4] Chez l'Homme, les essais ont montré une bonne efficacité et tolérance pour un stade léger à modérément sévère de la pathologie. L'avantage par rapport à la tacrine est l'absence de toxicité hépatique. [2;3;4] De plus, il  a une efficacité à long terme.

c) la rivastigmine (Exelon(R))

Cet inhibiteur sélectif pseudo-irreversible appartient à la famille des carbamates. Il contribue à faciliter la trasmission cholinergique et peut améliorer les déficits centraux contrôlés par le système cholinergique. [2; 4; 5] L'efficacité est comparable à celle des autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. La tolérance est satisfaisante, et les effects secondaires essentiellement gastro-intesinaux.

d) La galantamine (Reminyl (R))

Elle a une double action sur le système cholinergique: d'une part, elle module allostériquement en les stimulant, les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine; d'autre part, elle inhibe l'acétilcholinestérase de manière spécifique, compétitive et réversible. Elle se lie au récepteur à l'acétylcholine en utilisant un site de liaison différent de celui occupé par l'acétylcholine. [2; 4; 5] Efficace à court terme, ses effets secondaires sont essentiellement émétiques (ausée, vomissement...)

La prescription des traitements anticholinestérasiques varie selon la durée et l'intensité défficacité, la tolérance et les effets secondaires.

Certianes recherches ont montré que d'autres récepteurs comme ceux au glutamate étaient aussi impliqués dans les processus de transmission neuronale.

Contrairement aux autres médicaments, la mémantine  (Ebixa (R)) agit sur un des récepteurs cellulaires au gutamate impliqués dans le procesus cérébral de mémorisation.Elle possède aussi une action contre la mort neuronale et la toxicité de la protéine béta-amiloride. [2;4;5] Son effet clinique est prolongé sur un an et elle a une bonne tolérance avec les anticholinestérasiques.

B/ LES MOLECULES NON-ANTICHOLINESTERASIQUES.

Elles sont nombreuses et n'agissent pas toutes pour enrayer les mêmes troubles comportementaux. [3;5]

En voici quelques exemples:

a) Les psycholtropes

Ils ont une action spécifique sur l'activité cérébrale et sur les fatigues psychiques et physiques (humeur, pensée...). Ils présentent néanmoins encore beaucoup d'effets secondaires surtout en cas d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale.

b) Les tranquillisants

Ce sont des agonistes à effet allostériques sur les récepteurs GABA (acide gamma-aminobutirique). Les tranquillisants ou anxiolitiques permettent de soulager les sensations d'angoisses injustifiées et incontrôlées. Les importans risques d'amnésie et de perte de vigilance chez les sujets âgés ne sont toutefois pas négligeables.

c) Les autres substances

Les anti-inflammatoires non stéroîdiens, oxygénateurs (améliore l'oxygénation du cerveau), vasodilatateurs ou anti-hypertenseurs (action à différents niveau de la régulation de la ression artérielle) ne manquent pas pour améliorer les troubles cérébraux des patients.

C/ L'OESTROGENOTHERAPIE

Des études ont montré qu'une carence en oestrogènes représente un facteur de risque de la maladie. En effet, certains récepteurs aux oestrogènes du cerveau permettent une stimulation de la croissance et la survie des neurones. De plus, il favorise la production d'acétylcholine qui fait défaut chez les patient atteints d'Alzheimer. [1;3] L'oestrogénothérapie pourrait être un élément fondamental des stratégies préventives en particulier chez les femmes. D'après des études statistiques , même en tenant compte de leur longévité supérieure, les femmes semblent plus souvent atteintes que les hommes. Toutefois, les oestrogènes, notamment ceux administrés lors du traitement de la ménopause, auraient un effet protecteur. Il semblerait néanmoins que les oestrogènes n'aient pas d'effet durable une fois la maladie installée. [2,6,7]

Compte tenu des effets secondaires des différents médicaments et de leur manque d'efficacité systématique, les recherches s'orientent donc dans de multiples directions, en particulier les plaques séniles et la dégénérescence neurofibrillaire.

La recherche

A/ LES PRINCIPAUX MODELES ANIMAUX

Aucun model expérimental ne permet aujourd'hui de reproduire entièrement la pathologie d'Alzheimer, spécifique à l'homme.

a) Modèle murin: Les souris transgéniques

Différentes équipes de chercheurs ont construit des souris transgénques , chez  lesquelles le gène de l'APP ou le petit peptide A_béta sous leur forme normale ou mutée a été introduit. La souris comme d'autres modeles animaux de la maladie, présente avec l'âge divers symptômes : plaque amyloïdes, enchevêtrement neurofibrillaires voire même des troubles cognitif et une mort neuronale. [1;2]

Bie que les animaux exprimant l'APP humain, normal ou muté, ne développent pas nécessairement les lésions caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, on observe toutefois une hypesproduction du peptide A_béta. De plus, les animaux transgéniques ayant des dépôts amyloïdes, suite à l'expression importante de l'APP humain, ne développent pas de dégénérescences neurofibrillaires. [2;4;8]

Ces résultats suggèrent que le niveau d'expression du transgène, et non pas son expression, joue un rôle essentiel dans la formation des dépôts amyloïdes in vivo.

Un meilleur modèle pourrait être obtenu en croisant différents animaux transgéniques de façon à co-exprimer différentes protéines in vivo. Encore à un stade expérimental naissant, ces modèmes animauxpermettrons détudier le rôle spécifique de différentes protéines dans la formation des lésions de la maladie d'Alzheimer. Ils seront d'un grand intérêt pour étudier l'effet de nouvelles substances pharmacologiques sur la formation de ces lésions.

b) Modèle primate: Le microcèbe

Ce petit lémurien a une durée de vie courte et sa maturité sexuelle est acquise aux environs de huit mois. Il a été montré chez le microcèbe âgé comme chez l'homme vieillissant, sain ou alade, la présence de plaques séniles constuées de la prtéine béta-amyloïde. En revanche, dans ce modèle, alors que sont observées des protéine Tau normales ou pahtologiques, on ne rencontre pas obligatoirement les gégénérescences neurofibrillaires qui y sont habituellement associées. tuotefois, ces résultats laissent penser que ce lémurien pourrait être un modèle animal présieux pour étidier le vieillissement normal et pathologique de l'homme. En effet, la maladie d'Alzheimer se développant avec l'âge, il est important d'en comprendre les mécanismes à des fins préventives. [2;6;7]

B/ LES ESPOIRS DE LA VACCINATION

On ne parle pas exactement de vaccination mais plutôt d'immunothérapie, étant donné que la technique a des visées curatives et non préventives. La base de cette technique est de "construire" des souris transgéniques afin qu'elles produisent la subsatnce béta-amyloïde sous différentes formes. [1;6]

L'immunthérapie consiste alors à injecter à d'autres souris de faibles quantités de la version pathologique purifiée de la substance béta-amyloïde, et les amener ainsi à secréter leur propres anticorps afin de ralentir, voire éliminer, l'agrégation du peptide délétère.

Les résultats sont toutefois variable entre la souris et l'homme. En effet chez la souris, certaines études ont montré malgré la réduction des plaques amyloïdes, l'apparition de micro-hémoragies dans le cerveau. Chez l'homme, les études ont dû être arrêtées suite au développement chez certains patients, de réactions inflammatoires cérébrales ou encéphalites sévères.

Il semblerait qu'une sélection judicieuse de très petits fragments de la béta-amyloride introduit par vaccination, serait la solution adéquate contre l'agrégation des plaques amyloïdes.

Néanmoins, les agrégats représenteraient seulement une conséquence de l'affection et non une cause.

Une autre hypothèse serait d'agir contre l'accumulation de la protéine Tau. Malheureusement, cela semble impossible par vaccination étant donné que la protéine Tau s'accumule à l'itérieur des neurones inaccessibles aux anticorps. certains scientifiques gardent malgré tout espoir dans cette voie.

L'étiologie de la maladie est encore trop méconnue pour envisager une immunothérapie efficace et sans risque, malgré les progrés récents observés sur les modèles animaux. les études se poursuivent donc, dans l'espoir qu'un jour la vaccination soit la clé de la rémission de la maladie.

C/ LES FACTEURS DE CROISSANCE NEURONALE

Le NGF pour Nerve Growth Factor et les gangliosides (GM1) sont des molécules stimulant les actions trophiques des neurones, en particulier les neurones cholinergiques.

Le NGF ne traversant pas la barrière hémato-encéphalque, une équipe suédoise a mené la première application par l'intermédiaire d'une pompe intr-ventriculaire, mais avec des résultats modestes sur le plan clinique.

cependant, les difficultés d'administration (injection intra-cérébroventriculaire) et une possible toxicité à long terme, ne facilitent pas les perspectives d'évolutions des manipulations de ces facteurs neurotrophiques.

Le développement par géne génétique, de sous§unités du NGF humain capables de traverser la barrière et la mise au point de molécules suscptibles de potentialiser l'activité du NGF représentent des approches plus facilement utilisables en clinique. Des travaux sont actuellement en cours, de même que l'étude de nombreux autres facteurs neurotrophiques. [2]

D/ TRANSPLANTATIONS NEURONALES

 Les greffes neuronales permettraient à terme une régénération ainsi qu'une réstitution de la fonction de la partie lésée du cerveau. Ce procédé de transplantation d'un tissu neuronal actif est actuellement au stade expérimental. L'injection de cellules souches neurales issues d'embryons humains abortifs, chez des rats âgés a montré que les cellules se deéveloppent en neurones et autres cellules nerveuses. De plus il y a amélioration de la mémoire et de la compréhension. Malgré le caractère extrèmemet complexe, les recherches se poursuivent. D'autres pathologies comme celle de Parkinson font aussi l'objet de rechaerches dans cette voie. Dans la maladie de Parkinson, les transplantation serait utilisée pour régénérer les cellules utilisant la dopamine pour la neurotransmission et qui font défaut. [2]

E/ LES ANTI-AMYLOÏDES ET AUTRES APPROCHES

 Rappelons que la synthèse du peptide A_béta et son agrégation sont l'élément central de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. Les thérapeutiques tentent donc d'intervenir sur la production, le dépôt ou la neurotoxicité de cette protéine à un stade précoce de la maladie chez les sujets à risque.

Certaines recherches sont ainsi menées sur l'inhibition des sécrétases béta ou alpha au profit des alpha-sécrétases (anti-protéases) qui pourraient inhiber la formation de la béta-amyloïde ou réduire son dépôt en plaques. [2;5] En effet, les béta et alpha-sécrétases sont responsables de la formation d'un peptide A_béta insoluble s'accumulant en plaques séniles.

Une autre approche concerne la stabilisation de l'homéostasie ionique (en particulier calcique) cellulaire, ce qui permettrait d'atténuer les effets toxiques de l'A_béta. Le blocage de la réaction inflammatiore au niveau des plaques séniles est aussi une voie de recherche.

Enfin d'autres voies naissantes sont à l'étude comme la suppression des processus oxydatifs et du métabolisme des radicaux libres, l'activation des voies de transductio du signal neurotrophique ou encore le développement d'agents anti-apoptotique. [2;5]

D'un point de vue génétique, il a été démontré que le gène l'apoliprotéine sur le chromosome 19 représentait un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer.

Les chercheurs ont ainsi trouvé plusieurs allèles du gène relatant la complexité du prcessus; alors que l'allèle E2 du gène serait lié à la longévité et au centenariat, l'allèle E4 serait présent dans la moitié des cas d'Alzheimer. Toutefois, il semblerait que l'ApoE4 ne soit ni nécessaire ni suffisant pour induire la maladie. [1;2;3]

C'est pourquoi le rôle de l'ApoE4 sur la pathologie de la formation des plaques et des dégénérescances neurofibrillaires fait l'objet d'hypothèses qui pourraient amener des réponses thérapeutiques. Si les effets de l'ApoE4 sur le développement et la neurotoxicité de la protéine amyloïde sont prouvés, on peut imaginer des molécules qui renforceraient l'action de l'ApoE3 ou de l'ApoE2 chez les patients porteurs de l'ApoE4 afin contrecarrer l'effet de ce dernier.

Approche non-médicamenteuse

Hormis les traitements médicamenteux visant à soigner les troubles physiologiques de la maladie d'Alzheimer (neurologique, cardio-vasculaires, métaboliques...), d'autres thérapies apportent un soutie psychologique aux patients.

En effet il existe diverses méthodes pour aider le patient à se rendre compte des facultés intellectuelles et de l'autonomie qu'il lui reste  afin de concilier vie quotidienne et maladie. On trouve par exemple des groupes de rencontre dans certains centres, proposant des ateliers de thérapie corporelle, de réaction ou encore d'entraînement de la mémoire visant à prévenir l'évolution vers la démence  ou son aggravation.

Des résultats étonnats sont parfois rencontrés, comme des paliers de stabilisation de la maladie ou de la perte de mémore pendant plusieurs mois, repoussant ainsi quelque peu la fin de la  vie.

Les thérapies cognitives assurées par des psychologues des orthophonistes, ont pour but se trouver de nouveaux outils afin d'aider la personne atteinte à s'adapter aus diverses pense-bêtes, d'association d'idées et de réorganisation spatiale de l'environnement, la vie du malade peut être facilitée. [3]

Par ailleurs les traitements paramédicaux sont très bénéfiques pour les malades d'Alzheimer. Très variés, sociothéra^pie, ergothérapie, musicothérapie, techniques de relaxation, et autres, ils se fondent sur les échanges humains par la communication ou encore l'éveil des sens.

Enfin, il est important de noter que des réunions conviviales sont aussi créées par les associations pour soutenir les failles qui sont elles aussi confrontées au quotidien des malades.

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